张霞丽万福生

（南昌大学医学院生物化学与分子生物学教研室,南昌）

：牛磺酸是具有简单化学结构的含硫氨基酸,也是人体的条件必需营养素。牛磺酸具有广泛的生理学功效,是机体的内源性抗损伤物质。近年来,人们发现牛磺酸在肿瘤的预测、预防和治疗中具有重要的应用价值,且牛磺酸在体内的浓度与转运都与肿瘤的发生和发展密切相关。

：牛磺酸肿瘤药物治疗

牛磺酸是一种含硫的半必需氨基酸,在许多生物进程中起着非常重要的作用。人类内源性合成牛磺酸的能力有限,在某些情况下由于供应减少或消耗增加会出现牛磺酸缺乏的症状,因此牛磺酸被认为是人的条件必需营养素。牛磺酸是人类不可缺少的氨基酸,它具有维持正常视觉功能、维持机体渗透压平衡、维持细胞膜稳定、降血糖、保护组织缺血再灌注损伤、提高机体免疫力、调节脂类分泌、保护心肌细胞、抗氧化以及抗肿瘤等广泛的生物学作用。自年发现牛磺酸的重要作用至今,学者们对牛磺酸不同生物学功能的研究始终未有中断,研究发现许多系统性疾病都与牛磺酸存在一定的关联。然而,目前对于牛磺酸预防和治疗肿瘤的研究还处于初级阶段。本综述就牛磺酸抗肿瘤作用的研究进展进行简要概述。

1牛磺酸作为恶性肿瘤发生的标志物

肿瘤是当今危害人类健康最严重的疾病之一,其发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。目前,与肿瘤发生相关的早期检测指标还较少,因此发现新的肿瘤标志物对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。

有研究发现,牛磺酸水平可以帮助预测乳腺癌。与高危患者和健康对照者相比,乳腺癌患者的血清牛磺酸效价明显降低,提示评估乳腺癌高危患者的血清牛磺酸水平在乳腺恶性转变的早期诊断中具有重要价值,Agouza等从患有不规则子宫出血的女性患者中选择50名患者进行血清牛磺酸水平的检测,结果发现功能性子宫出血、纤维肌瘤、囊性子宫内膜增生和子宫内膜癌患者的血清牛磺酸水平较正常人分别低8%、14%、32%和56%;由此提示,检测子宫不规则出血患者的血清牛磺酸水平,可能有助于早期发现子宫内膜恶性病变。磁共振波谱法(氢谱)检测发现,膀胱癌患者的尿牛磺酸水平与健康者相比存在明显的变化,膀胱癌患者尿牛磺酸水平有所增加,而健康者尿液中未能检测出牛磺酸。牛磺酸在膀胱癌患者尿液中的出现,或许提示了牛磺酸预测恶性肿瘤的价值,因此尿牛磺酸水平可能成为膀胱癌的一种生物学标志物。此外,应用磁共振波谱法(氢谱)在人体内寻找可检测人星形细胞瘤细胞凋亡的标志物,结果发现在无坏死和坏死的肿瘤组织中,牛磺酸与凋亡细胞的密度均密切相关,由此提示牛磺酸的磁共振波谱法(氢谱)信号在人星形细胞瘤中可能是一种稳定的细胞凋亡标志物,且不依赖于肿瘤的坏死状态。

综上所述,牛磺酸水平在不同的肿瘤组织和检测标本中并不一致,因此无法系统地对肿瘤发生后牛磺酸变化的意义进行总结。今后可在多种肿瘤中同时检测相同标本中的牛磺酸水平,或许有助于解答牛磺酸在肿瘤发生中的作用。

2牛磺酸的抗肿瘤作用

2.1牛磺酸对化疗药物的增效减毒作用:尽管现有抗肿瘤药物的疗效往往十分显著,但不良反应也不容忽视。例如,化疗药物环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)可引起骨髓和免疫系统的损害。因此,如果能够找到1种既能增强抗肿瘤药物的疗效又能减轻其不良反应的辅助药物,将对肿瘤的治疗具有重要意义。

有研究对荷瘤S小鼠联合使用牛磺酸和CTX后,发现牛磺酸可以增强CTX的抑瘤效应,并可改善CTX抑制骨髓增殖和免疫系统的不良反应,由此提示,牛磺酸对CTX具有增效减毒的作用。给予荷瘤小鼠牛磺酸和CTX后,发现小鼠血中性粒细胞和单核细胞数都有明显增加。此外,牛磺酸还可提高多柔比星(adriamycin,ADM)的抗肿瘤效应。研究发现,牛磺酸没有改变M细胞对ADM的摄入,却明显抑制了ADM的外排,从而维持了肿瘤细胞中ADM的浓度,且牛磺酸也没有提高ADM在正常细胞中的浓度,由此说明牛磺酸在提高ADM抗肿瘤效应的同时,未增加其不良反应。牛磺酸与壬二酸联合治疗可以抗小鼠黑素瘤细胞生成黑色素,且联合治疗较壬二酸单药治疗具有更强的抑制黑色素生成的作用,且无明显细胞毒性。另有研究报道,牛磺酸与结肠癌的关系较为密切。之后有研究指出,含硫氨基酸代谢对于化疗抵抗的恶性肿瘤细胞来说,或许是一个可能的治疗靶点。

综上所述,牛磺酸可以通过增强机体免疫力以及影响抗肿瘤药物的细胞摄入和外排,继而增强抗肿瘤药物的疗效并减少其不良反应。同时,含硫氨基酸的代谢水平也会影响化疗药物的疗效,由此推测是否可以通过服用可以影响含硫氨基酸代谢的药物来提高化疗药物的抗肿瘤效应。此外,牛磺酸是否对其他抗肿瘤药物(例如:顺铂、氟尿嘧啶、长春新碱和卡介苗等)也存在增效减毒效应,其作用机制如何,这都有待进一步的深入研究。

2.2牛磺酸通过提高机体抗氧化能力以抑制肿瘤生长:活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)具有很强的氧化能力,是分子氧在还原过程中所产生的一系列高活性的中间产物,能够以自由基形式或不以自由基形式而存在。不过,体内产生过多的自由基会对机体造成损伤,进而引起慢性疾病并引起衰老效应。因此,人体内抗氧化物质[包括酶和非酶抗氧化物质,诸如超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)和维生素E等]在保护机体的过氧化损伤中具有重要作用。

牛磺酸处理B16F10黑素瘤细胞24h后,可增强SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性,并以剂量依赖形式降低ROS的浓度,从而抑制肿瘤细胞的生长。牛磺酸可以增强小鼠心和脑组织中SOD的活性,降低丙二醛含量,其抑制肿瘤生长的机制可能与诱导解毒、清除活性分子和增强DNA损伤修复能力等有关。

牛磺酸可以抑制神经纤维瘤的生长。牛磺酸通过降低转化生长因子β(transforminggrowthfactorβ,TGF-β)的表达以及细胞因子的促纤维化活性而拮抗肝、肺和肾的纤维化进程,减少细胞外基质的产生以及糖尿病肾病肾小球系膜的扩张。不过,也有研究指出,牛磺酸可通过抑制胰腺星状细胞TGF-β的表达而促进胰腺纤维化。牛磺酸的抗TGF-β作用主要归因于其抗氧化和抗炎作用。

2.3牛磺酸通过增强机体免疫力发挥对肿瘤的免疫排斥作用:免疫器官包括骨髓、胸腺、脾和淋巴结等,免疫细胞包括吞噬细胞和淋巴细胞等,它们通过产生抗体、淋巴因子和溶酶菌等发挥免疫作用。在饮水中添加1%的牛磺酸后,可使S荷瘤小鼠的平均生存时间延长17d,抑瘤率达42.26%,且可提高S荷瘤小鼠血淋巴细胞增殖率和脾淋巴细胞增殖指数,并在一定程度上增加脾脏和胸腺的体积比。无论是在体内还是在体外,牛磺酸都能通过降低脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,Fas)蛋白的表达来抑制T细胞凋亡,并可能逆转白细胞介素2治疗引起的淋巴细胞减少,因此具有增强免疫治疗效应的潜力。牛磺酸联合化疗药物可以提高小鼠外周血白细胞计数、骨髓有核细胞计数、胸腺指数、脾指数、脾淋巴细胞增殖活性和腹腔巨噬细胞的吞噬能力,并降低化疗药物引起的免疫系统的不良反应。此外,牛磺酸可增强多克隆抗体反应并具有免疫佐剂活性,可促进小鼠脾脏细胞DNA合成增加,继而促进脾脏细胞的增殖。牛磺酸亦可诱导小鼠巨噬细胞产生白细胞介素1,并促进胸腺细胞的增殖。上述结果是否与牛磺酸增加脾脏和胸腺的体积比以及提高脾指数和胸腺指数有关,尚有待进一步的探讨。

2.4牛磺酸通过诱导肿瘤细胞凋亡以抑制肿瘤生长:细胞凋亡是细胞自发的一种程序性死亡过程,与坏死不同,细胞凋亡不会引发炎性反应。有研究采用不同剂量牛磺酸处理S荷瘤裸鼠后,肿瘤组织中Bcl-2的表达明显降低,Bax的表达明显升高,且检测发现有肿瘤细胞凋亡。目前,关于牛磺酸诱导肿瘤细胞凋亡的研究还较少,究其原因可能是牛磺酸单药诱导肿瘤细胞凋亡时所需剂量较高且价格昂贵,此外高剂量牛磺酸也引起了人们对其不良反应的顾虑及其作用的质疑,因此限制了牛磺酸诱导肿瘤细胞凋亡相关研究的开展。此外,牛磺酸还可通过其他途径抑制肿瘤的生长。牛磺酸可通过下调基质金属蛋白酶2的表达和上调N-乙酰氨基半乳糖转移酶2的表达,从而抑制电离辐射引起的神经胶质瘤SHG44细胞的潜在浸润和转移[22]。牛磺酸具有提高机体DNA损伤修复的能力,牛磺酸可以降低二甲基苯蒽诱导的乳腺癌大鼠血浆DNA损伤代谢产物O6-甲基鸟嘌呤的水平。

3牛磺酸衍生物的抗肿瘤作用

牛磺酸衍生物抗肿瘤作用的研究起步较早。研究发现,牛磺酸衍生物对肿瘤的抑制作用要优于牛磺酸。牛磺罗定是目前研究最多的牛磺酸衍生物,具有较强的抗肿瘤作用。牛磺罗定可以通过多种机制抑制肿瘤的生长,包括促进肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成、减少肿瘤细胞的黏附、下调促炎性因子的释放以及免疫调节等多种途径[23]。牛磺莫司汀(tauromustine,TCNU)是以牛磺酸为基础的亚硝基脲类物质,其骨髓毒性较大,肝脏毒性较小。TCNU可抑制结肠癌的生长,被认为是一种较传统化疗药物更为有效的抗肿瘤药物[24]。牛磺酸脱氧胆酸是一种生理性疏水性胆汁酸,其促进肝癌细胞Huh7和HepG2凋亡的作用主要与线粒体损伤并释放细胞色素C从而活化caspase-9途径而启动caspase级联反应有关。牛磺酸氯胺也是通过线粒体氧化损伤、caspase-9激活以及线粒体跨膜电位降低等途径诱导人B淋巴细胞瘤的细胞凋亡。由此可见,牛磺酸衍生物比牛磺酸具有更强的抗肿瘤活性。目前,牛磺酸衍生物的种类还较少,希望今后能够研发出抗肿瘤效果更好的多种牛磺酸衍生物。

4结语

综上所述,牛磺酸可作为某些肿瘤发生和早期诊断的标志物,对肿瘤的预防具有重要意义。牛磺酸可通过提高机体抗氧化能力、增强机体免疫力、诱导肿瘤细胞凋亡以及提高机体DNA损伤修复能力等发挥抗肿瘤作用。牛磺酸与化疗药物合用,可以提高化疗药物的疗效并减少其不良反应。目前已确定一些牛磺酸衍生物的抗肿瘤作用,并已应用于临床治疗。然而,牛磺酸抗肿瘤作用机制的研究尚处在初级阶段,对于其诱导肿瘤细胞凋亡所涉及的信号通路的研究也较少。此外,牛磺酸对化疗药物在体内摄入和外排的调节作用也十分重要。今后随着研究的不断深入,牛磺酸的抗肿瘤作用将日益引起人们的