01中药现代化历程

牛黄因其临床疗效显著而被广泛应用，但天然产量稀少，促使人们寻找替代品——人工牛黄的研发开始于20世纪50年代。

牛黄，这一临床疗效显著且应用广泛的中药材，一直备受瞩目。然而，由于天然牛黄产量稀少，难以满足临床需求，因此人们开始探索其替代品——人工牛黄的使用。

初期人工牛黄的化学成分与天然牛黄存在差异，限制了其药效。人工牛黄的研发始于20世纪50年代。卫生部在年11月、年月以及年相继批准了天津中药厂、北京同仁堂中药提炼厂和上海中药一厂研制的人工牛黄。在年的全国人工牛黄会议上，更是统一了全国的人工牛黄处方，以胆酸、胆红素、猪去氧胆酸等为主要原料，并通过添加淀粉等方式进行调配。随后，人工牛黄质量标准在年得以颁布，批准其作为牛黄原料的部分代用品，以缓解临床用药的紧迫需求。

由于人工牛黄的化学成分与天然牛黄存在较大差异，其药效也难免存在某些不足。加之生产工艺的不统一和质量的不稳定性，卫生部在年对人工牛黄质量标准进行了修订。并在年重新发布了修订后的人工牛黄质量标准，同时废止了此前依据原质量标准核发的人工牛黄生产批准文号。新的人工牛黄配方在化学成分上与天然牛黄更为接近，其中枢镇惊、抗惊厥、解热、抗炎等药效指标均与天然牛黄相当，甚至在某些方面表现得更为出色。这种新配方人工牛黄的出现，无疑为中药现代化的发展带来了新的动力和可能。

通过活体和体外培育技术，像蔡红娇团队的创新，使得培植牛黄在外观和化学成分上与天然牛黄高度一致，进一步提升了药效。20世纪70年代以来，我国科研人员致力于培植牛黄的研究。年，广东海康县的科技人员创新性地进行了活体菜牛胆囊培植牛黄的试验，通过在胆囊内植入异物并接种细菌引发炎症，成功形成了胆结石，从而实现了培植牛黄的历史性突破。

随后，广东和河北两省委托医药专家召开了省级鉴定会，系统总结了人工培植牛黄的生产技术，并在广东和山西建立了人工培植牛黄基地。经过深入研究，发现培植牛黄在外观、色泽和形状上与天然牛黄高度一致。在成分含量上，两者也基本相当。通过红外图谱分析，两者的图谱相似。在相同的药理作用与毒性比较研究中，发现培植牛黄和天然牛黄均展现出镇静、抗惊厥、解热、抗炎、强心及降压的显著作用，且作用强度与毒性相近，表明培植牛黄在主要药效学方面与天然牛黄高度相似。

基于这些研究结果，国家于年为培植牛黄颁发了新药证书。年，武汉医学院的蔡红娇等人，依据结石形成的流体力学原理，借助人体胆囊胆固醇结石的培育方法，在新鲜的牛胆汁中成功合成了牛胆红素钙结石，并将其命名为“制牛黄”。这是我国首次实现体外培育牛黄的突破。

经过一系列的理化性质和药物效应检验，该制牛黄被证实与天然牛黄在性质上基本一致，且显著优于常规的人工牛黄粉。通过微量元素光谱半定量分析，其检测出的元素与天然牛黄高度吻合。在此基础上，蔡红娇团队进一步开展了广泛的药学研究和药效学、毒理学等实验，涉及处方、工艺、成分、化学结构、质量标准、稳定性等多个方面，共计18个项目、超过个指标。研究结果显示，体外培育牛黄的性状和成分均与优质的天然牛黄保持一致。

该研究成果在年获得了国家发明专利，年荣获国家一类中药新药证书，并在年正式投入生产。临床研究显示，体外培育牛黄具有与天然牛黄相似的豁痰、清热解毒、清心开窍和凉肝熄风等功效，可有效替代天然牛黄用于治疗热病神昏、中风痰迷、惊厥抽搐、癫痫发狂等病症。专家们普遍认为，体外培育牛黄是目前非天然牛黄中最为理想的天然牛黄替代品。

02现代应用与发展

约种中成药含牛黄，国家发布通知规定用培植牛黄或体外培育牛黄替代天然牛黄，但不能用人工牛黄替代。在我国，约有种中成药含有牛黄成分。过去，这些中成药主要使用人工牛黄进行生产。然而，为了解决中成药生产和使用过程中天然牛黄与牛黄代用品的混用问题，国家食品药品监督管理局在年1月发布了《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》。

该通知规定，对于国家药品标准处方中包含牛黄的临床急重病症用药品种，如安宫牛黄丸、大活络丸、牛黄清心丸等2种，以及国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的天然牛黄替换为培植牛黄或体外培育牛黄，但不得以人工牛黄替代。对于其他含牛黄的品种，则可以将处方中的牛黄替换为培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄。

尽管活性成分明确，质量控制需完善。真伪鉴别和质量分析可借助液质联用技术，同时进一步揭示药效物质基础。目前，我们对牛黄的化学成分已有较为清晰的认识，主要活性成分也已明确。然而，现有的质量控制方法仍需完善，以更全面地评估牛黄及其代用品的质量。

研究显示，人工牛黄和体外培育牛黄在主要活性成分上并不逊于天然牛黄。但单纯地检测这些活性成分已不足以满足中药质量控制的要求。为了更全面地比较牛黄及其代用品的差异，进行真伪鉴别和质量分析，我们可以采用液质联用技术来建立牛黄及其代用品的指纹图谱库。这样不仅能规范市场，还能提升临床用药的质量。

尽管牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄与人工牛黄在化学成分和药理作用上有相似之处，但它们之间仍存在显著差异。为了更深入地研究牛黄的替代品，我们可以从其药效物质基础入手。然而，目前牛黄的药效物质基础尚不明确，这需要进一步的研究来揭示。代谢组学研究方法可能为解决这一问题提供有效途径，并为开发新的牛黄替代品提供参考。