王斓刘鸿林树梅吴高峰武爱迪胡建民

(1.沈阳农业大学,辽宁沈阳;2.辽宁中医药大学,辽宁沈阳)

：牛磺酸是人和动物机体内不可缺少的氨基酸,在许多生物进程中起着非常重要的作用。牛磺酸可以在细胞内进行生物合成或者通过细胞膜上牛磺酸转运体将血浆中的牛磺酸转运至细胞内,但是在病理条件下,组织和血浆中牛磺酸水平会发生变化。研究表明,糖尿病患者体内牛磺酸水平显著降低,补充牛磺酸可降低糖尿病患者血糖并可使其浓度恢复到正常水平。牛磺酸的降血糖机理包括刺激胰岛素释放、增加靶器官摄取葡萄糖、抗氧化性及抗炎活性。此外,牛磺酸对胰岛细胞具有保护作用,还可以通过多种机制减少或减轻糖尿病及其并发症的发生与发展。

：牛磺酸糖尿病降血糖抗氧化作用抗炎作用

牛磺酸(taurine)又称β-氨基乙磺酸,是人体的条件性必需氨基酸之一,尤其是在心脏、视网膜、大脑和骨骼肌这类可兴奋组织中。研究表明,牛磺酸具有抗氧化、清除自由基、促进三大营养物质代谢吸收等广泛的生物学功能,其作用可与水分子的作用相提并论[1]。牛磺酸具有多种生理功能,包括抗炎、抗氧化作用,调节细胞Ca2+稳态,对线粒体结构和功能起稳定作用,维持细胞内外渗透压平衡,作为神经介质及神经调节物,促进胆汁分泌等。

糖尿病情况下组织和血浆中牛磺酸含量的变化及机理牛磺酸可以在细胞内进行生物合成或者通过细胞膜上TAUT将血浆中的牛磺酸转运至细胞内,但是在病理条件下,组织和血浆中牛磺酸水平会发生变化。研究发现,糖尿病与组织内牛磺酸的浓度下降有关。据报道,在糖尿病视网膜病变早期,视网膜中牛磺酸浓度随糖尿病病程延长呈渐进性下降。用Ferreira法测定四氧嘧啶(ALX)诱导的糖尿病大鼠血浆和肾脏中牛磺酸的含量,发现糖尿病大鼠的血浆和肾中的牛磺酸水平显著低于正常大鼠,在补充牛磺酸后血浆和肾脏组织中的牛磺酸浓度显著升高。此外,胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病患者的血浆和血小板中牛磺酸含量也显著下降[6]。推测其机理可能为,糖尿病及其并发症可导致动物的肾脏、肝脏等组织器官损伤,使牛磺酸合成酶半胱亚磺酸脱羧酶(CSD)的表达降低,导致牛磺酸合成降低,机体牛磺酸含量下降;此外,高血糖能够抑制TAUT的功能和蛋白表达,进而抑制牛磺酸向胞内的转运,导致组织细胞内牛磺酸含量进一步显著下降,补充牛磺酸后TAUT表达上调,可明显改善糖尿病引起的牛磺酸水平下降的情况。

抗炎作用炎症促进氧化应激,而氧化应激又加剧炎症反应,互为因果。因此,糖尿病不仅是高血糖疾病,也是一种炎症性疾病。牛磺酸是次氯酸的直接清除剂,次氯酸作为一种氧化剂能激活酪氨酸激酶并通过信号级联放大导致炎性介质的形成。中性粒细胞和单核细胞内含有高浓度的牛磺酸,在催化髓过氧化物酶作用下与HOCl/OCl-形成牛磺酸氯胺,从而起到抗炎作用。

张克忠在大鼠胰岛培养液中加入牛磺酸,qRT-PCR检测发现牛磺酸能明显抑制炎性介质TNF-α、IL-1β及NF-κBmRNA水平,增加细胞重要保护因子HO-1mRNA水平。流式细胞仪检测结果显示牛磺酸能抑制caspase-9激活并活化Akt磷酸化。核转录因子NF-κB活化能够促提高炎性介质TNF-a、IL-1β转录,而这两种炎性介质反过来也激活NF-κB从而形成一种恶性循环,胱天蛋白酶(caspase-9)激活可以诱导细胞凋亡的级联放大反应导致细胞凋亡,Akt磷酸化后能抑制procaspase-9激活或抑制细胞色素C释放抑制细胞凋亡。在胰岛细胞培养液中添加白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子和γ干扰素(IL-1β、TNF-a和INF-γ)使得细胞凋亡率、培养液中的NO2-/NO3-含量和NOS活性明显高于正常对照组,而加入牛磺酸后上述指标均下调。促凋亡成员Bax和抗凋亡成员Bcl-xL是Bax家族最有代表性的成员,免疫组化结果显示能够下调Bax/Bcl-xL比例。

糖尿病并发症

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病重要的微血管并发症之一,已成为慢性肾功能衰竭的主要原因,其病因是糖尿病导致的高糖状态将引发多种组织的非酶糖基化导致糖基化终产物(AGEs)在肾小球基底膜上的大量形成和积累,最终促使糖尿病肾病等并发症的发生和发展。研究表明,牛磺酸能够对血清中SOD、T-AOC有明显的升高作用,并且有效的降低MDA水平,即牛磺酸可以通过清除自由基,减轻肾脏的氧化应激从而预防糖尿病肾病发生。牛磺酸能够通过降低糖尿病大鼠血糖,改善脂类代谢,提高抗氧化能力,降低基膜粘连蛋白的基因表达量对试验性II型糖尿病大鼠肾病有一定预防作用[18]。

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的并发症之一,严重的可造成视功能损伤甚至失明。丰富的游离牛磺酸存在于视网膜组织中,大量的牛磺酸转运蛋白也存在于视网膜细胞上,可使牛磺酸快速进入视网膜细胞,对视网膜产生多种的生物学效应,与视网膜神经组织的发育、分化、结构、功能的维持发挥有息息相关的作用。牛磺酸保护Müler细胞对视网膜中的神经细胞起支持和营养作用,抑制DM视网膜氧化应激,糖尿病早期Müler细胞发生反应性胶质化增生,引起的Müler细胞结构和功能改变[20]。牛磺酸还能够呈剂量依赖性地抑制高糖所致视网膜Müler细胞凋亡[21]。Müler细胞功能受损是由于视网膜氧化应激导致的,是糖尿病视网膜病变的重要机制之一[22]。

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,由代谢紊乱、神经缺血等因素引起,约有60%的糖尿病患者发生周围神经病变。在高血糖条件下,葡萄糖可与蛋白质发生非酶促糖基化反应,产生晚期糖基化终末化产物(AGEs)。研究表明牛磺酸能减少神经组织中果糖积聚,抑制糖基化终产物产生,抑制山梨醇脱氢酶的活性,可改善糖尿病病变神经的结构及功能。

结语

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，一般认为遗传与环境因素交织作用是其发病的原因,注射胰岛素虽然能有效控制血糖水平,但却不能从根本上治疗糖尿病及其并发症。牛磺酸作为小分子物质,通过调节细胞渗透压平衡、清除氧自由基、抗炎作用等多种途径影响糖尿病及其并发症的发生和发展,并且无抗原性和毒副作用。因此,应用牛磺酸防治糖尿病及其并发症必将具有广阔的临床应用前景。